自身炎症性疾病该如何诊疗四

文章来源:系统性血管炎   发布时间:2021-7-29 13:11:14   点击数:
  

接上篇《自身炎症性疾病该如何诊疗(三)》

三,干扰素产生和信号传达异常

目前已知的干扰素病主要是由于I型干扰素的异常产生或信号传导异常。

尽管自身炎症疾病通常被定义为先天性免疫缺陷,但在包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、皮肌炎和硬皮病在内的自体免疫疾病中观察到I型IFN信号升高。

事实上,TREX1缺乏可表现为SLE。相应地,基因确诊的干扰素病患者可产生自身抗体,包括:

抗核抗体(ANA)、

抗双链DNA(dsDNA)、

类风湿因子(RF)、

抗环瓜氨酸肽(ACPA)、

狼疮抗凝抗体、

抗心磷脂

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)抗髓过氧化物酶抗蛋白酶3。

切勿因存在相关抗体而误诊为SLE、类风湿关节炎等。

因此,这一疾病家族阐明了先天免疫和适应性免疫的相互联系。即,自身炎症和自身免疫是一个连续光谱,而不是完全两分的疾病分类。

一般来说,出现以下症状的患者应考虑干扰素病可能:

持续性全身炎症伴发热,反映I型干扰素作为内源性热原的作用。

皮肤小血管炎伴肢端定位(手指、脚趾、耳朵、鼻子、脸颊)。最初的病变可能类似冻疮。这一现象似乎反映低温引起的炎症恶化。

基底节钙化类似于子宫内感染弓形虫、其他(梅毒)、风疹、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(TORCH)生物体时观察到的钙化。这些钙化可引起癫痫发作或神经认知障碍,但也可能是无症状的。

影响肺、结肠和/或皮肤的无法解释的复发性炎症。

白细胞介素(IL)1抑制的临床表现反应差。

本篇介绍如下四个经典干扰素病,但目前已知的远不止这4个:

1.婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变

2.Aicardi-Goutières综合征

3.伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎

4.伪TORCH综合征

1,婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变

婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变(STING-associatedvasculopathywithonsetininfancy,SAVI)是一种由编码STING的基因(跨膜蛋白)的功能获得性突变引起的自身炎症性疾病。该病在年发现。

SAVI表现为婴儿早期发病,通常出生的2个月内发病。

表现为面部、手部和足部出现呼吸急促和/或皮疹(毛细血管扩张、脓疱和/或水疱),并随着寒冷暴露而恶化,可能会脏器溃疡。

大多数病人有反复的低热,并且都有明显的血管炎症导致组织损伤。

很多病人有肺部表现包括间质性肺病、气管旁或肺门淋巴结病和肺纤维化。随着病情进展,很多病人会有耳软骨瘢痕、鼻中隔穿孔等表现。

需注意可能因为有抗核抗体阳性而误诊为SLE。同时还需跟Aicardi-Goutières综合征鉴别。

该病通常没有中枢神经系统(CNS)损伤,基底节也没有钙化。患者对全身糖皮质激素、非生物性疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)或目前的生物制剂无反应。

而用Janus激酶(JAK)抑制剂阻断IFN信号是一种潜在的治疗策略,尽管应答通常是部分的。

SAVI跟SLE的对比,参考1

肢端紫罗兰色斑块、指趾骨吸收伴甲缺失的SAVI,参考4

2,Aicardi-Goutières综合征

Aicardi-Goutières综合征(AGS)是第一种被认为是干扰素病的疾病。AGS代表了一系列具有相关临床表现的疾病,最常见的是不能正确降解宿主RNA或DNA。

累积的核酸会触发细胞内传感器蛋白,在缺乏清除致病“病原体”能力的情况下参与宿主抗病毒防御机制。AGS也叫:家族性冻疮样红斑狼疮

目前已知涉及如下7个基因杂合突变:

1,编码3’修复核酸内切酶(TREX1)、,

2,包含SAM和HD结构域的磷酸水解酶蛋白(SAMHD1)、

3,核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚基C(RNASEH2C),RNA降解

4,核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚单位A(RNASEH2A),RNA降解

5,SAM结构域和HD结构域1(SAMHD1),DNA降解。

6,作用于RNA1(ADAR1)的腺苷脱氨酶,RNA降解。

7,IFIH1(编码细胞质RNA传感器MDA5)

其临床表现是:

反复的发热、

进行性发育迟缓

中枢神经系统炎症、癫痫发作、基底节钙化、进行性神经认知功能障碍

关节痛、

肢端血管病、冻疮样红斑狼疮皮肤改变

肝脾肿大

部分孩子有抗核抗体阳性

AGS很罕见,它可以在新生儿,婴儿期,乃至儿童早期起病。

需注意,IFIH1致病性变异的AGS表现可能有些差别。除上述共同特征外,有些患者无症状。还有些表现为瓣膜钙化、牙齿异常、骨量减少和肢端骨溶解的遗传综合征,称为单胎-默顿综合征。

主要的实验室检查结果是血小板减少、肝转氨酶增高、慢性脑脊液淋巴细胞增多症。确诊依靠基因测定。切勿因抗核抗体阳性而误诊为SLE。

目前主要是对症治疗,比如有癫痫发作时抗癫痫治疗。值得注意的是,TREX1基因突变本身也增加系统性红斑狼疮(SLE)的风险。因此,这类的AGS跟SLE的关系还待进一步研究。

AGS,参考4

3,伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎

伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎(Chronicatypicalneutrophilicdermatitiswithlipodystrophyandelevatedtemperature,CANDLE)是影响PSMB8或相关蛋白酶体蛋白突变引起的几种重叠疾病之一。CANDLE也被称为蛋白酶体相关自身炎症综合征(PRAAS)。

患者通常在出生后的头几个月发病。早期表现为:

反复皮疹,伴有中性粒细胞和单核细胞浸润

肝肿大、

关节痛/关节炎

全身炎症、发烧

后续可出现脂肪营养不良、基底节钙化、畸形性关节炎(如天鹅颈畸形)等。

尽管白细胞介素-6水平升高,但托珠单抗阻断白细胞介素-6受体是无效的,白细胞介素-1的拮抗作用也是无效的。目前发现JAK抑制治疗有效。

CANDLE的脂肪营养不良、畸形关节改变、粉红色斑块,参考4

4,伪TORCH综合征

泛素特异性肽酶18(USP18)是一种干扰素诱导的蛋白质,通过阻断IFNAR2与JAK1的结合,对I型干扰素信号传导提供负反馈。

USP18缺陷在婴儿期表现为类似先天性TORCH感染的临床特征,包括小头畸形、基底节钙化和神经认知障碍。

泛素样修饰因子ISG15是另一种通过促进USP18寿命而起作用的干扰素信号负调节因子。缺乏ISG15的患者与缺乏USP18的患者表现相似,但形式较温和。

四,多种机制介导的自身炎症疾病

很多自身炎症性疾病并不止一个炎症通路异常。目前已知且相对常见的有:

腺苷脱氨酶2缺乏症(Deficiencyofadenosinedeaminase2,DADA2)

COPA综合征

SIFD综合征

PLCγ2相关抗体缺乏和免疫失调

DADA2主要涉及NFkB异常,但也有其他作用机制参与其中。在前面的「NFkB或TNF活性异常」篇章已经讨论。(参考《自身炎症性疾病(三)》)

限于篇幅,简单介绍COPA综合征、SIFD综合征、PLCγ2相关抗体缺乏和免疫失调

1,COPA综合征

共溶体蛋白复合物(coatomerprotein

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