警惕ANCA相关性血管炎

文章来源:系统性血管炎   发布时间:2020-7-31 16:50:39   点击数:
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警惕ANCA相关性血管炎

血管炎是指炎症细胞浸润导致血管壁结构损伤而引起的一系列临床表现,是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的疾病,可累及全身血管,其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而异。按照累及的血管大小可分为大血管炎、中血管炎、小血管炎等。最初有研究发现在有些血管炎患者血清中存在能与正常人中性粒细胞胞浆抗原结合的抗体,称为抗中性粒细胞胞浆抗体(Anti-NeutrophilCytoplasmicAutoantibodies,ANCA),而这种具有特殊临床表现的疾病被命名为ANCA相关性血管炎(ANCAassociatedvasculitis,AAV)。ANCA相关性血管炎属于小血管炎,常以毛细血管和小血管的坏死性炎症为主要病理改变,最常累及肾脏和肺,也可累及全身多器官、多系统,患者常因耳、鼻、咽喉、肺、肾脏、神经系统或皮肤等为首发症状就诊,若治疗不及时,可进展为终末期肾衰或呼吸衰竭而死亡。我国ANCA相关性血管炎以显微镜下多血管炎(MicroscopicPolyangiitis,MPA)最为多见,总体存活率低于国外常见的肉芽肿性多血管炎(GranulomatousPolyvasculitis,GPA),嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EosinophilGranulomatousPolyvasculitis,EGPA),治疗上仍面临困境。ANCA是诊断ANCA相关性血管炎的一种特异性抗体,常用检测方法学有间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法、免疫印迹法等。1.ANCA产生机制AAV在临床上缺乏特征性表现,容易漏诊或误诊,因此临床医生要提高对AAV的警惕性,实验室ANCA检查结果能协助诊断AAV。由于本病主要累及眼、耳、鼻、咽喉、肺、肾脏、神经系统和皮肤,患者初诊科室往往不是风湿免疫科,因此初诊医生有必要对该病提高认识。以肾内科为例,当患者检查结果提示明显的炎症反应,如C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率ESR)、血小板、纤维蛋白原以及尿畸形红细胞升高时,应考虑AAV的可能性,同时要注意药物引起的AAV。研究发现,中性粒细胞胞外杀菌网络(NET)中存在与染色质结合的中性粒细胞胞浆抗原,而丙基硫氧嘧啶(PTU)可改变NET结构,抑制NET被DNA酶Ⅰ所降解,促进ANCA产生。因此,在鉴别诊断时应注意询问是否有甲亢及是否服用PTU。目前,ANCA的产生机制并不完全清楚。现有研究表明,树突状细胞将抗原(例如来自细菌的抗原)呈递给初始T细胞,其分化为T辅助细胞17(Th17)并产生IL-17A。IL-17A刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子如TNF和IL-1β,导致中性粒细胞活化。同时,通过激活补体旁路途径产生的C5a与中性粒细胞表面上的C5a受体结合,导致中性粒细胞活化。同时,细菌刺激中性粒细胞后形成中性粒细胞胞外杀菌网络(NET),在NET降解活性较低的患者中,NET可持续存在,破坏机体对特定自身抗原的耐受性,尤其是髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)。这些抗原通过树突细胞呈递给CD4+T细胞,刺激其产生ANCA。活化的中性粒细胞质膜上表达MPO和PR3,MPO-ANCA和PR3-ANCA结合;同时,这些ANCA的Fc段与中性粒细胞上的Fcγ受体结合,诱导中性粒细胞过度活化,产生异常细胞因子,并伴随活性氧(ROS)和裂解酶的释放,进一步形成NET,损伤血管内皮细胞。

图1AAV发病机制的常见途径

2.ANCA致病性

通过主动和被动的动物模型,以及针对B细胞的治疗和血浆置换有效性,可以证实ANCA的致病性。ANCA虽然有明确的致病性,但在临床中却观察到部分AAV其ANCA为阴性,ANCA滴度有时与疾病无关,正常人也能检测到ANCA等,这些现象该如何解释呢?事实上,ANCA有很多不同的亚型。研究显示,活动期、缓解期的AAV患者以及正常人血清中都可以检测到ANCA,但缓解期患者和正常人中其ANCA亚型的致病性相对较弱,而活动期抗MPO-是致病性最强的抗体,这也解释了为什么临床中ANCA滴度升高,以及持续ANCA阳性可预测疾病复发。近几年的报道表明,直接ELISA检测PR3-ANCA升高能预测AAV较严重的复发,PR3-ANCA对疾病的预测与检测方法、疾病表现和诱导方案有关;而MPO-ANCA阳性率高有助于预测AAV复发。即便目前ANCA检出率比原来有所提高,但EULARAAV指南依然推荐用结构化的临床评价方法而非单纯通过ANCA来制定诊疗方案。

3.ANCA阳性就是血管炎吗?

采用免疫荧光染色可将ANCA分为两种类型:p-ANCA(核周型)和c-ANCA(胞浆型),针对的抗原分别为髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶-3(PR3),通过这两种靶抗原检测到的ANCA分别为MPO-ANCA和PR3-ANCA。

图2p-ANCA其荧光染色集中于核膜周围,而c-ANCA使中性粒细胞胞浆均匀着色

既然ANCA在疾病诊疗中如此重要,那么ANCA阳性就能诊断为血管炎吗?有病例显示,A患者c-ANCA和PR3均为阳性,但血培养检出草绿色链球菌,诊断为感染性心内膜炎。B患者p-ANCA和MPO均为阳性,同样培养出葡萄球菌,表明存在血源性感染。因此,ANCA阳性不一定是血管炎,也可能存在其他血源性感染。

4.c-ANCA和p-ANCA有什么不同?

临床中AAV分为显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎和嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。其中,p-ANCA多见于MPA和EGPA,而c-ANCA见于GPA。c-ANCA和p-ANCA不同之处在于,c-ANCA阳性者疾病更容易复发,这类复发与PR3相关而与分型无关,利妥昔单抗(RTX)治疗PR3-AAV的疗效优于环磷酰胺(CTX),而对于MPO-AAV,上述两种药物疗效相同。另外,这两种抗体阳性的患者临床表现不同,c-ANCA阳性的患者通常表现为上呼吸道病变以及坏死性微血管炎,而p-ANCA主要累及肾脏以及微血管。总的来说,这两种抗体针对的抗原不同,其致病机制和遗传相关因素也不相同。

5.ANCA相关血管炎临床诊治原则

临床医生在诊断ANCA相关血管炎时要综合考虑临床及实验室各项指标,需做到早期识别、准确判读、适度治疗。由于ANCA是由浆细胞产生的,针对B细胞的靶向治疗可达到治疗目标。利妥昔单抗(RTX)通过抑制B细胞表面的跨膜抗原CD20,从而抑制B细胞功能。研究表明,RTX治疗AAV的疗效(64%)优于RTX(53%),而对于复发患者,其疗效(67%)也优于RTX(42%)。PR3-AAV更易复发,此类患者在6个月时用RTX治疗疗效优于CYC/硫唑嘌呤(AZA)。EULARAAV治疗指南推荐RTX用于诱导缓解、复发或危重AAV,但在使用针对B细胞治疗的药物时应特别注意低免疫球蛋白血症,当免疫球蛋白过低时,患者易发生感染风险。补体中的C5a分子可通过识别中性粒细胞上的C5a受体,从而激活中性粒细胞释放更多炎症因子,导致疾病加重。XiaoH等的研究表明,接受针对C5a受体的小分子拮抗剂CCX后,小鼠中的血尿、蛋白尿和白细胞减少,新月体形成得到了明显改善。而在CLEAER临床研究中,单用激素其疾病活动度没有改善,加用C5a受体拮抗剂或单用C5a受体拮抗剂后,疾病活动度都得到明显改善。

图3C5a受体拮抗剂使新月体形成有所改善

目前,AAV诱导缓解的主要药物包括图所示的几种,其中,最直接且应急的方法是血浆置换。MEPEX研究表明,血浆置换能明显降低患者的肾衰竭发生率,但对患者的长期随访表明,即使进行了血浆置换,患者的死亡率并没有明显改善。EULARAAV治疗指南推荐血浆置换用于快速进展的肾损害(Cr>μmol/L)或肺出血。目前关于AAV药物的研究主要集中于补体以及抗体产生方面,对于T细胞应答研究较少。中性粒细胞是AAV作用的中心环节,而目前直接作用于该细胞的靶向治疗也未用于AAV治疗,可成为未来研究的方向。同时抗补体C5a治疗的初步研究也显示了很好的疗效,未来前景可期。综上,当就诊患者检查结果提示明显的炎症反应,例如CRP明显升高、红细胞沉降率(ESR)、血小板、纤维蛋白原以及尿畸形红细胞同时升高时,应考虑排外AAV,同时要注意药物引起的AAV,建议检测ANCA协助诊断AAV。昆明医院医学检验科临床免疫室每周一至周五均开展ANCA相关自身抗体检测,红头或黄头管静脉采血3ml送检,两个工作日内可取报告,为住院和门诊患者提供检测服务。参考文献:1.葛均波,徐永健,王辰.内科学[M].第9版.北京:人民卫生出版社.:-.2.李永哲.自身抗体免疫荧光图片谱[M].第1版.北京:人民卫生出版社.:92-.3.李金明,刘辉.临床免疫学检验技术[M].第1版.北京:人民卫生出版社.:-.4.王前,王建中.临床检验医学[M].第1版.北京:人民卫生出版社.:-.(以上3图来自网络,如有侵权,请告知)预览时标签不可点
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