干燥综合征并发神经系统病变的危险因素分析

文章来源:系统性血管炎   发布时间:2021-7-10 12:33:29   点击数:
 

原发性干燥综合征(pSS)是一种以外分泌腺体受累为主的系统性自身免疫性疾病,常见系统受累包括白细胞减少、间质性肺病、肾小管酸中毒、自身免疫性肝炎、肌炎等,部分患者可有神经系统(NS)受累。pSS的NS病变表现复杂多样,可累及脑实质、脑膜、脊髓、周围神经等,严重者可出现意识障碍、截瘫、视力丧失及运动障碍等,如不及时干预,可遗留不可逆神经功能障碍,严重影响患者预后。虽然有关pSS并发NS病变的临床报道较多[1-3],但发生NS病变的危险因素目前尚不清楚。本研究对例pSS患者进行回顾性分析,探讨pSS并发NS病变的危险因素,旨在为临床诊疗提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料回顾性分析年1月—年1月医院住院收治的例pSS患者,男10例、女例,发病年龄(49.9±13)岁,中位病程48(11~)个月。均符合年pSS国际分类标准[4],该标准包括口腔症状、眼部症状、口干症、干眼症的客观检查、唇腺活检病理及自身抗体抗SSA、抗SSB共6个方面,并排除继发于其他结缔组织病的干燥综合征。

1.2pSS并发NS病变的判断方法pSS并发中枢神经系统(CNS)病变的定义:①具有CNS损害的临床表现,如认知障碍、癫痫发作、肢体无力等;②辅助检查包括脑脊液检测、磁共振或脑电图提示异常;③除外其他可导致CNS病变的其他疾病,如CNS感染、肿瘤等。pSS并发周围神经系统(PNS)病变的定义:①具有PNS损害的临床表现,如感觉异常(包括疼痛、麻木等)、运动障碍等;②肌电图提示PNS损害;③除外其他可引起PNS病变的情况,如糖尿病、甲状腺功能减低、椎间盘突出症、酗酒等。

1.3pSS并发NS病变的影响因素收集与分析方法通过住院病历记载,全面收集患者的临床资料,包括pSS相关腺体受累表现(包括口干症、干眼症)、其他器官系统受累情况如皮肤黏膜、关节、肺、血液系统及NS等表现,实验室检查、病理检查以及肌电图、脑电图、影像学资料。采用欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动度评分(ESSDAI)评估pSS病情活动度,该评分涵盖12个器官系统:全身情况、淋巴结、腺体、皮肤、关节、肌肉、肺、肾脏、外周神经、中枢神经、血液系统及血清学指标。系统病变分为4个活动水平,不活动为0分,低度活动为1分,中度活动为2分,高度活动为3分,病情活动分数为各个系统得分之和。自身抗体检测包括抗核抗体谱和抗水通道蛋白4(AQP4)、视神经脊髓炎—免疫球蛋白G(NMO-IgG)检测。抗核抗体谱采用免疫印迹法检测,包括抗ANA、SSA、SSB、Ro-52、nRNP、Sm、Scl70、PM-Scl、Jo-1、CENP、PCNA、dsDNA、核小体、组蛋白、核糖体P蛋白、AMAM2共16项。抗水通道蛋白4(AQP4)和NMO-IgG采用间接免疫荧光法检测,通过转染重组的AQP4的人胚肾(HEK)细胞系表达AQP4肽段全长进行检测。采用SPSS19.0统计软件进行数据处理,对比并发与未并发NS病变患者的临床资料。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验,符合正态分布者以x±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布者以中位数(四分位间距)表示,两组间比较采用MannWhitney检验。分类变量资料采用百分数表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。影响因素分析采用二元Logistic回归法。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1pSS并发NS病变的情况例患者中,并发NS病变46例,未并发NS病变96例。并发NS病变患者中,单纯并发CNS病变36例,其中视神经脊髓炎谱系疾病25例,颅内脱髓鞘病变、脑膜炎各3例,帕金森综合征2例,认知障碍、多系统萎缩、中枢神经系统血管炎各1例;单纯并发PNS病变9例,其中周围神经病7例,格林巴利综合征和脊髓神经根病各1例;同时并发CNS和PNS病变1例,表现为脑脊髓神经根病。

2.2pSS并发与未并发NS病变患者的临床资料比较并发NS病变患者中,男5例、女41例,发病年龄(44.2±11.7)岁,中位病程24(6.5~)个月,中位ESSDAI评分4(3~5)分;未并发NS病变患者中,男5例、女91例,发病年龄(52.6±12.8)岁,中位病程66(12~)个月,中位ESSDAI评分2(1~3)分。两组pSS相关器官受累的发生率见表1。

与未并发NS病变患者相比,并发NS病变患者发病年龄低,病程短,ESSDAI评分高,口干症及干眼症发生率低(P<0.05或<0.01)。与未并发NS患者比较,并发NS患者外周血白细胞减低的发生率降低,RF滴度≤3倍上限的发生率升高(P<0.05或<0.01),见表2。

并发NS患者抗AQP4抗体及抗NMO-IgG抗体阳性率高于未并发NS者(P<0.01),见表3。

2.3pSS并发NS病变的影响因素分析结果将上述有统计学差异的因素纳入二元Logistic回归方程,经多因素分析发现,年龄≤45岁、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限、ESSDAI评分>3分是pSS并发NS病变的危险因素(P<0.05或<0.01),而口干症是pSS并发NS病变的保护性因素。见表4。

3讨论

文献报道,pSS并发NS的发生率波动于8.5%~70.0%[5]。总体而言,pSS并发PNS病变的发生率较并发CNS病变的发生率高。CARVAJALALEGRIA等[6]的一项多中心前瞻性队列研究纳入例pSS患者,74例(18.9%)并发NS病变,其中并发PNS病变63例,并发CNS病变14例。国内相关研究较少,冯敏等[7]报道了86例pSS患者,其中并发PNS病变22例,占26%。费允云等[8]报道,pSS并发CNS病变者占同期住院pSS患者的4.1%(21/)。文献报道的pSS并发NS病变的发生率差异较大可能与各研究纳入样本量大小、地区差异、参照的分类标准不同及pSS并发NS病变的定义不同等有关。本研究pSS并发NS病变的发生率为32.4%,略高于国外报道。

pSS并发NS病变表现复杂多样,CNS病变主要累及脑、脊髓和视神经,脑部病变分为局灶性和弥漫性,可表现为失语/发音障碍、癫痫发作、头痛、认知障碍、急性或亚急性脑病、无菌性脑膜炎、脑卒中及运动障碍等。脊髓受累常见横贯性脊髓炎,可表现为四肢瘫、截瘫、括约肌功能障碍等,部分患者可出现球后视神经炎,导致视力下降甚至视力丧失[9],部分起病急骤,进展迅速,因此对于pSS患者NS病变的及时准确识别并及早干预,可避免遗留功能障碍。我院单中心回顾性数据显示,pSS并发CNS病变的表现形式更为多样化,包括视神经脊髓炎谱系疾病、头痛伴颅内脱髓鞘病变、无菌性脑膜炎、帕金森综合征、认知障碍、癫痫发作、脑卒中、多系统萎缩,并有1例同时并发CNS和PNS病变,表现为脑脊髓神经根病。pSS患者PNS病变表现以周围神经病多见,包括远端轴突感觉性多神经病、感觉运动性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、多发性单神经病、感觉性神经病和小纤维神经病变。另外,多发性神经根神经病类似格林-巴利综合征也有报道。本研究有7例为周围神经病,另有1例符合格林-巴利综合征,1例为脊髓神经根病。

本研究发现,与未并发NS病变的pSS患者比较,并发NS病变患者发病年龄低、病程短、疾病活动度高,而口干症、干眼症发生率低,提示pSS并发NS病变患者的口干、干眼症状并不突出,与国内报道类似[3]。进一步行二元Logistic回归分析发现,口干症状是pSS并发NS病变的保护因素,这与临床上并发NS病变患者主诉口干者比例较少相一致,因此更易被临床医生忽视pSS的存在。而年龄≤45岁、病程≤4年、ESSDAI评分>3分是pSS并发NS病变的危险因素,因此对于发病4年之内、持续病情高度活动的年轻pSS患者,应警惕NS病变的发生,及早识别及干预,有助于改善预后。研究发现,约1/3的pSS患者在确诊前就已经出现NS病变,而另2/3的患者则在确诊pSS的同时发现NS损害[6]。因此,对存在NS病变的患者,尤其首诊神经内科时,虽无明确口干、眼干的症状,应及时完善口腔科、眼科的客观检查,行免疫学指标的筛查甚至唇腺活检,有助于早期明确诊断,避免延误诊治。

pSS的典型表现除了口干、眼干等腺体受累外,血白细胞减少、RF滴度升高、间质性肺病、肾小管酸中毒等较为常见[10]。本研究结果显示,与未并发NS病变的pSS患者比较,并发NS病变患者出现白细胞降低、RF滴度降低的发生率较低,提示pSS并发NS病变患者干燥综合征的相关表现并不典型,易漏诊。而血清抗AQP4阳性率高于普通pSS患者,这与本组患者并发视神经脊髓炎谱系疾病者比例高有关。二元Logistic回归分析证实,RF滴度≤3倍上限是pSS并发NS发病的独立危险因素,具有临床指导价值。

目前pSS并发NS病变的发生机制尚未明确,研究证实,血管炎与单神经病、多发单神经病的发生密切相关,血管炎可直接导致神经损害,血管壁的炎性介质可导致血管内皮细胞纤维素样坏死、血管闭塞继而导致组织缺血和神经病变的发生[11]。但血管炎仅发生在10%的pSS患者中[12]。另外,B细胞、自身抗体产生也是重要的发病机制。MOLL等[13]在干燥综合征并发NS病变的患者血清中发现了针对神经组织抗原的各种反应类型。DUDA等[14]发现,抗stathmin-4与多种神经病相关。另有研究表明,抗M3毒蕈碱受体抗体可能与自主神经功能障碍相关[15]。而作为视神经脊髓炎谱系疾病的特异性抗体,抗AQP4抗体在发病机制中起重要作用[16]。也有研究认为,pSS并发CNS病变的主要病理改变是轴突变性、肿胀及海绵样变性。YAGUCHI等[17]通过尸检发现,pSS患者有多灶性脊髓损伤,伴有广泛血管周围淋巴细胞浸润,而脑白质中存在脱髓鞘、轴突肿胀及海绵样变性表现。

综上所述,pSS并发NS病变的临床表现形式复杂多样;年龄≤45岁、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限和ESSDAI评分>3分是pSS并发NS的危险因素,应引起风湿科及神经内科的共同重视,避免漏诊及误治。目前有关pSS并发NS病变的类型和分类标准尚缺乏统一认识,发病机制尚未阐明。我院单中心回顾性研究,因病例数少,纳入因素为确诊NS病变时的指标有一定的局限性,对于pSS患者出现NS病变的危险因素,仍需要多中心、大样本、前瞻性队列研究进一步探索证实。

参考文献:略

文章出处:李霞,田真,魏廉,李赫,赵义.干燥综合征并发神经系统病变的危险因素分析[J].山东医药,,61(02):75-78.

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